2月22日—26日，第48屆美國(guó)耳鼻咽喉頭頸外科研究學(xué)會(huì)（Association for Research in Otolaryngology, ARO）國(guó)際會(huì)議于美國(guó)奧蘭多盛大召開(kāi)，我院舒易來(lái)教授被授予“臨床科學(xué)創(chuàng)新獎(jiǎng)”(Award for Clinical Innovation)，以表彰其在聽(tīng)覺(jué)醫(yī)學(xué)科研和臨床方面作出的杰出貢獻(xiàn)，這是該獎(jiǎng)項(xiàng)首次授予亞洲科學(xué)家。

美國(guó)耳鼻咽喉頭頸外科研究學(xué)會(huì)（ARO）是國(guó)際上聽(tīng)覺(jué)醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域最權(quán)威的學(xué)會(huì)之一，成立于 1973 年，每年逐步設(shè)置學(xué)術(shù)獎(jiǎng)項(xiàng)包括臨床科學(xué)創(chuàng)新獎(jiǎng)、基礎(chǔ)科學(xué)獎(jiǎng)、青年P(guān)I 獎(jiǎng)，這些獎(jiǎng)項(xiàng)由該領(lǐng)域內(nèi)知名專家、學(xué)者在全球范圍內(nèi)提名，由評(píng)審委員會(huì)評(píng)定。長(zhǎng)期以來(lái)，這些獎(jiǎng)項(xiàng)獲得者均為歐美國(guó)家科學(xué)家

▲大會(huì)主席Sunil Puria教授為舒易來(lái)頒獎(jiǎng)

組委會(huì)表示：“舒易來(lái)博士與團(tuán)隊(duì)合作，持續(xù)致力于研發(fā)和探索基因治療恢復(fù)聽(tīng)力而獲獎(jiǎng)”。這不僅是對(duì)舒易來(lái)醫(yī)生及其團(tuán)隊(duì)在科研創(chuàng)新、臨床轉(zhuǎn)化方面的高度認(rèn)可，也彰顯了我國(guó)在此領(lǐng)域的國(guó)際地位。

從無(wú)聲到有聲，中國(guó)科學(xué)家改寫(xiě)耳聾治療史

在大會(huì)頒獎(jiǎng)典禮上，舒易來(lái)醫(yī)生向全球同行分享了關(guān)于先天性耳聾基因治療研究的心路歷程，講述了自己帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)從實(shí)驗(yàn)室研發(fā)到臨床轉(zhuǎn)化的故事，并對(duì)耳聾基因治療的未來(lái)機(jī)遇與挑戰(zhàn)進(jìn)行了深入探討。

▲舒易來(lái)在大會(huì)作專題報(bào)告

2007年，舒易來(lái)進(jìn)入我院碩博連讀，師從我國(guó)耳科學(xué)泰斗、中國(guó)科學(xué)院院士王正敏和耳鼻喉科專家吳海濤教授，奠定了扎實(shí)的臨床與科研基礎(chǔ)。博士階段，他經(jīng)導(dǎo)師王正敏院士和李華偉教授聯(lián)合推薦，于2010年赴哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬麻省眼耳醫(yī)院，在國(guó)際著名耳聾治療專家Zheng-Yi Chen教授指導(dǎo)下，開(kāi)展了4年的耳聾基因治療等研究。2014年，與著名基因編輯專家David Liu教授合作，在國(guó)際上首次實(shí)現(xiàn)內(nèi)耳感覺(jué)細(xì)胞基因編輯。2014年學(xué)成歸國(guó)后，舒易來(lái)回到我院工作并深耕于耳聾基因治療研究和臨床轉(zhuǎn)化，憑借在遺傳性耳聾領(lǐng)域的持續(xù)突破，舒易來(lái)教授曾獲得國(guó)家杰出青年、優(yōu)秀青年基金，獲評(píng)上海市青年科技杰出貢獻(xiàn)獎(jiǎng)、上海市級(jí)醫(yī)院臨床創(chuàng)新獎(jiǎng)、上海市銀蛇獎(jiǎng)、浦江人才、曙光學(xué)者等榮譽(yù)。

世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，全球20%的人有不同程度的聽(tīng)力損失，5%的人患有致殘性（中度以上）的聽(tīng)力損失，約有2600萬(wàn)先天性耳聾患者。每年，我國(guó)約有3萬(wàn)新生聾兒。聽(tīng)力障礙，不僅僅意味著失聰，更常伴隨著言語(yǔ)障礙，“十聾九啞”成為了殘酷的現(xiàn)實(shí)。而約60%的先天性耳聾是由遺傳因素所導(dǎo)致的，已知的耳聾基因超過(guò)200多個(gè)，目前尚無(wú)任何臨床治療藥物。自舒易來(lái)歸國(guó)伊始，其團(tuán)隊(duì)便以“解決臨床痛點(diǎn)”為使命，依托醫(yī)院強(qiáng)大的臨床科研平臺(tái)，在醫(yī)院和科室的大力支持下，針對(duì)10余種耳聾致病基因，創(chuàng)新性運(yùn)用基因置換、基因編輯等前沿技術(shù)，在多個(gè)耳聾模型上證明了基因治療的療效。

此次應(yīng)用于臨床的突破針對(duì)的是耳畸蛋白缺陷（OTOF耳聾基因突變）所致的耳聾。團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新采用雙腺相關(guān)病毒（AAV）載體遞送系統(tǒng)，以基因置換策略，將正常的人源OTOF編碼序列導(dǎo)入患者內(nèi)耳感受聲音的毛細(xì)胞，促使毛細(xì)胞能夠表達(dá)正常功能的耳畸蛋白，從而從根本上改善聽(tīng)力和言語(yǔ)。

該臨床研發(fā)面臨兩大挑戰(zhàn)。首先是遞送系統(tǒng)的構(gòu)建。AAV是最常用的基因治療遞送載體，但OTOF基因編碼序列超出了單個(gè)載體的裝載容量。研究團(tuán)隊(duì)采用雙AAV載體拆分遞送策略，成功突破單載體基因容量限制的技術(shù)瓶頸，在耳蝸細(xì)胞內(nèi)實(shí)現(xiàn)基因序列的精準(zhǔn)重組。二是給藥困難。耳蝸位置深、細(xì)胞種類多，且被骨質(zhì)結(jié)構(gòu)包繞，針對(duì)耳蝸靶向遞送的技術(shù)挑戰(zhàn)，團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)反復(fù)摸索，自主研發(fā)出了一套精準(zhǔn)、微創(chuàng)的耳部遞送路徑和給藥裝置，為耳聾基因治療提供了重要保障。

經(jīng)過(guò)多年探索和研發(fā)，2022年，團(tuán)隊(duì)率先開(kāi)展了全球首個(gè)先天性耳聾基因治療的臨床試驗(yàn)，成功糾正了聾啞患兒聽(tīng)力、言語(yǔ)和聲源定位能力，該成果發(fā)表于頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》和《自然醫(yī)學(xué)》等雜志，獲得《柳葉刀》的同期述評(píng)，并入選封面導(dǎo)讀，國(guó)際同行評(píng)論道“為耳聾治療提供了范式轉(zhuǎn)變，并為治療其他形式的聽(tīng)力損失帶來(lái)希望”“標(biāo)志著基因治療聽(tīng)覺(jué)障礙乃至更廣泛疾病的新時(shí)代開(kāi)啟”，并得到人民日?qǐng)?bào)、新華社、央視、美聯(lián)社、美國(guó)全國(guó)公共廣播電臺(tái)、Science、MIT Technology Review等媒體報(bào)道。

這是全球第一個(gè)（First-in-Human）先天性耳聾基因治療臨床試驗(yàn)，更是全球第一項(xiàng)雙AAV載體的人體臨床試驗(yàn)，解決了大基因遞送的醫(yī)學(xué)難題，為其他系統(tǒng)的疾病提供重要科學(xué)依據(jù)。

▲2022年12月，全球首例先天性耳聾基因治療在我院完成

2023年10月，在比利時(shí)布魯塞爾召開(kāi)的第30屆歐洲基因和細(xì)胞治療學(xué)會(huì)（ESGCT）年會(huì)上，舒易來(lái)系統(tǒng)性披露了該基因治療臨床試驗(yàn)結(jié)果，這也是全球首個(gè)先天性耳聾基因治療臨床試驗(yàn)結(jié)果在正式學(xué)術(shù)大會(huì)的首次發(fā)布；2024年2月，他又在第47屆美國(guó)耳鼻咽喉頭頸外科研究年會(huì)（ARO）主席團(tuán)全體大會(huì)（Presidential Symposium）上介紹了最新進(jìn)行的雙耳基因治療臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。2024年10月，舒易來(lái)教授受邀在意大利羅馬召開(kāi)的第31屆歐洲基因與細(xì)胞治療學(xué)會(huì)（ESGCT）年會(huì)全體大會(huì)進(jìn)一步分享了基因治療臨床試驗(yàn)較長(zhǎng)期隨訪結(jié)果和成年人治療最新結(jié)果，有2700余名國(guó)際同行參會(huì)。

截至目前，該研究已順利完成多名兒童和成人患者給藥，隨訪結(jié)果顯示，患者的聽(tīng)力得到了顯著改善。首例患者治療已達(dá)2年2個(gè)月，5名患者達(dá)1年半，10名隨訪時(shí)間超過(guò)1年，所有患者聽(tīng)力均持續(xù)穩(wěn)定，言語(yǔ)能力也進(jìn)一步提升。這一系列開(kāi)創(chuàng)性的工作，不僅為先天性耳聾患者帶來(lái)了新的希望，也為其他耳聾基因治療領(lǐng)域的發(fā)展提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。

基于耳聾基因治療領(lǐng)域的突破性工作，2024年12月，舒易來(lái)醫(yī)生團(tuán)隊(duì)在國(guó)際著名雜志《自然遺傳學(xué)綜述》（Nature Reviews Genetics）發(fā)表題為《耳聾基因治療：我們可以做更多》（Gene therapy for deafness: we can do more）的評(píng)論文章，就目前耳聾基因治療的發(fā)展現(xiàn)狀以及未來(lái)挑戰(zhàn)與展望進(jìn)行了專題論述。文中提到如何更廣泛、高效進(jìn)行基因治療臨床試驗(yàn)和推廣；如何進(jìn)行其他耳聾基因治療藥物的研發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化，以覆蓋更多類型的耳聾患者；并呼吁學(xué)術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界、國(guó)家政府、全社會(huì)的通力合作，多關(guān)注中低收入國(guó)家人群的聽(tīng)覺(jué)障礙防治以及全球政策的支持等。

團(tuán)隊(duì)成員新成果獲積極反響

在此次國(guó)際大會(huì)上，舒易來(lái)教授團(tuán)隊(duì)五位青年醫(yī)生、學(xué)者在大會(huì)就最新成果進(jìn)行專題報(bào)告或壁報(bào)展示，引發(fā)國(guó)際學(xué)界高度關(guān)注和積極反饋。程曉婷主治醫(yī)師、王家莉博士、崔沖博士、張佳佳博士、楊婷博士向全球?qū)W者們匯報(bào)展示了最新的研究成果。

程曉婷主治醫(yī)師介紹了先天性耳聾基因治療與人工耳蝸患者系統(tǒng)性比較的研究成果，深入探討了兩組患者在聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)感知等多維度上的差異，為臨床治療決策及患者康復(fù)方案制定提供重要參考。

▲程曉婷主治醫(yī)師作學(xué)術(shù)匯報(bào)

王家莉博士展示了關(guān)于程序化近紅外響應(yīng)納米復(fù)合材料促地塞米松鼓室注射拮抗順鉑耳毒性的研究成果，該研究通過(guò)鼓室注射近紅外響應(yīng)型納米復(fù)合體，程序化遞送地塞米松透圓窗膜釋放，高效改善順鉑誘導(dǎo)的聽(tīng)力損失，并獲得Travel Award資助。

▲王家莉博士作壁報(bào)學(xué)術(shù)展示

崔沖博士匯報(bào)了針對(duì)隱性（OTOF）遺傳性耳聾，研發(fā)高效、精準(zhǔn)、安全的雙AAV介導(dǎo)的ABE堿基編輯器治療體系，在長(zhǎng)達(dá)1.5年的時(shí)間內(nèi)將聽(tīng)力恢復(fù)至近野生型水平，是耳聾基因治療領(lǐng)域在動(dòng)物模型中迄今觀察時(shí)間最長(zhǎng)的有效結(jié)果，為未來(lái)的基因治療藥物研發(fā)提供了新策略。

▲崔沖博士作學(xué)術(shù)匯報(bào)

張佳佳博士介紹了先天性耳聾患者基因治療前后聽(tīng)覺(jué)相關(guān)皮層以及發(fā)育情況的變化規(guī)律，為理解耳聾基因治療效果提供了重要的神經(jīng)科學(xué)依據(jù)。

▲張佳佳博士作學(xué)術(shù)匯報(bào)

楊婷博士通過(guò)多組學(xué)聯(lián)合分析的方法，揭示了腸菌群通過(guò)腸-內(nèi)耳機(jī)制調(diào)控老年性耳聾的關(guān)鍵機(jī)制的研究成果。該研究展示了不同年齡及聽(tīng)力水平C57BL/6J小鼠的聽(tīng)覺(jué)結(jié)構(gòu)和功能變化規(guī)律，并通過(guò)糞便移植實(shí)驗(yàn)直接證實(shí)了腸菌群對(duì)老年性耳聾進(jìn)程的影響，為老年性耳聾的早期診斷及精準(zhǔn)治療提供了新思路與理論依據(jù)。

▲楊婷博士作壁報(bào)展示

點(diǎn)亮希望之光，讓罕見(jiàn)病“不止罕見(jiàn)”

目前全球已知的罕見(jiàn)病有7000多種，累計(jì)影響人數(shù)達(dá)3.5億，使得罕見(jiàn)病并不“罕見(jiàn)”。由于發(fā)病人群分散、致病基因多、癥狀復(fù)雜等原因，大多數(shù)罕見(jiàn)病患者都遭遇過(guò)確診難、誤診或漏診的問(wèn)題，而這些疾病又易致死致殘，臨床需求急迫。然而，目前僅約5%的罕見(jiàn)病存在有效治療方法，更多的患者面臨無(wú)藥可治的困境。此外，罕見(jiàn)病藥物普遍存在價(jià)格高昂、可及性低的問(wèn)題，藥物研發(fā)長(zhǎng)期面臨致病基因異質(zhì)性強(qiáng)、靶向治療工具匱乏、跨學(xué)科診療體系缺失等挑戰(zhàn)。部分類型的遺傳性耳聾作為罕見(jiàn)病的一種，其研究和治療進(jìn)展也為攻克更廣泛的遺傳性罕見(jiàn)病提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)和借鑒。

2024年12月，上海市罕見(jiàn)病基因編輯與細(xì)胞治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（籌）正式獲批，舒易來(lái)教授擔(dān)任重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任。作為上海市首個(gè)省部級(jí)罕見(jiàn)病基因編輯與細(xì)胞治療技術(shù)研發(fā)平臺(tái)，該實(shí)驗(yàn)室的成立標(biāo)志著我國(guó)在攻克易致死致殘的罕見(jiàn)病領(lǐng)域邁出了里程碑式的重要步伐。實(shí)驗(yàn)室將構(gòu)建“產(chǎn)學(xué)研醫(yī)資政用”多位一體化協(xié)同創(chuàng)新體系，旨在攻克基因治療與細(xì)胞治療領(lǐng)域的前沿技術(shù)，包括新型基因組編輯工具和遞送載體的研發(fā)、疾病靶點(diǎn)的解析，以及相關(guān)藥物的臨床前和臨床轉(zhuǎn)化研究。期待在不久的將來(lái)，基因治療能夠在更多的罕見(jiàn)病領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突破，為患者帶來(lái)更多好消息。

▲上海市罕見(jiàn)病基因編輯與細(xì)胞治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（籌）揭牌儀式

盡管先天性耳聾基因治療領(lǐng)域已取得顯著成果，未來(lái)仍面臨如何進(jìn)行其他耳聾基因治療藥物的研發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化、如何覆蓋更多類型的先天性耳聾患者等諸多挑戰(zhàn)，這些依然需要持續(xù)投入大量的精力進(jìn)行研究和探索。

團(tuán)隊(duì)呼吁更多產(chǎn)學(xué)研醫(yī)各界人士對(duì)耳聾及基因治療的關(guān)注與合作，聯(lián)合科研機(jī)構(gòu)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、企業(yè)以及社會(huì)各界的力量，共同攻克耳聾難題。舒易來(lái)教授團(tuán)隊(duì)表示，未來(lái)將繼續(xù)深耕耳聾基因治療領(lǐng)域的研究，不斷推動(dòng)進(jìn)步，為數(shù)千萬(wàn)耳聾患者帶來(lái)重獲新聲的希望。